Dale Denton (Seth Rogen) tiene una extraña relación de negocios con Saul Silver (James Franco), al que solamente ve para comprarle una nueva clase de marihuana. Dale, casualmente, se convierte en el único testigo de un asesinato cometido por una policía corrupta (Rosie Perez) y uno de los narcotraficantes más peligrosos de la ciudad (Gary Cole), y entra en pánico dejando olvidada la marihuana en la escena del crimen. La evidencia lo delata y Dale y Saul no tienen más opción que huir para salvar sus vidas… y en seguida se dan cuenta de que no están viviendo una paranoia producida por la droga.